構(gòu)建全球多品種最精準(zhǔn)千豬單倍型庫并應(yīng)用其解析復(fù)雜性狀因果基因
顯著提升基因組育種效率
2023年8月23日，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與種質(zhì)創(chuàng)新全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃路生院士團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表題為“Accurate haplotype construction and detection of selection signatures enabled by high quality pig genome sequences (doi: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40434-3)”研究成果。該研究對全球43個(gè)豬種共計(jì)1096個(gè)高深度重測序樣本，結(jié)合系譜信息、有效單倍型讀長（Phase informative Reads）以及連鎖不平衡信息，構(gòu)建了覆蓋全球多品種、大樣本、最準(zhǔn)確的千豬單倍型數(shù)據(jù)庫，并應(yīng)用該單倍型數(shù)據(jù)庫在豬復(fù)雜性狀因果機(jī)制解析，基因組選育以及進(jìn)化選擇方面進(jìn)行了創(chuàng)新探索。中國科學(xué)院院士、中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)理事長、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與種質(zhì)創(chuàng)新全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任黃路生，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)張志燕研究員為共同通訊作者，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)童信凱博士（現(xiàn)為江西師范大學(xué)教師）為第一作者。
研究背景：豬不僅是人類重要的肉類來源，還是理想的人類醫(yī)學(xué)模型和具有廣闊前景的異種移植器官供體。解析豬重要性狀的遺傳機(jī)理及長期選育過程的進(jìn)化機(jī)制不僅為培育生長快、健康味美的優(yōu)質(zhì)種豬提供堅(jiān)實(shí)保障，也為人類疾病模型創(chuàng)建及治療提供科學(xué)依據(jù)。然而，精細(xì)解析復(fù)雜性狀的遺傳機(jī)理亟須多品種、大樣本的豬全基因組序列。構(gòu)建大樣本、多品種、高準(zhǔn)確度的豬全基因組單倍型數(shù)據(jù)庫不僅能有效助力豬復(fù)雜性狀遺傳解析，還能極大提升豬育種的遺傳進(jìn)展，理解豬的進(jìn)化歷程及其在自然和人工選擇過程中的選擇印記。
主要?jiǎng)?chuàng)新：（1）構(gòu)建了高質(zhì)量豬參考單倍型資源庫。黃路生院士團(tuán)隊(duì)利用遍布全球的43個(gè)豬種共計(jì)1096個(gè)樣本為研究材料，對包括亞洲野豬、中國東南家豬、中國西北家豬、歐亞雜交豬、歐洲雜交豬、歐洲家豬、歐洲野豬內(nèi)的多個(gè)品種和3個(gè)具有系譜信息的資源家系群體，進(jìn)行高深度基因組重測序，共挖掘了41，964，356個(gè)變異位點(diǎn)并對其進(jìn)行基因分型，經(jīng)中芯1號(hào)芯片基因型和家系信息共同驗(yàn)證其準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)基因型準(zhǔn)確度高達(dá)98.6%。隨后，作者結(jié)合有效單倍型讀長、系譜結(jié)構(gòu)和連鎖不平衡信息，構(gòu)建了一個(gè)涵蓋豐富遺傳變異、多品種、大樣本、定相準(zhǔn)確的高質(zhì)量豬參考單倍型庫。該單倍型庫不僅在復(fù)雜性狀遺傳解析、基因組選育中具有重要作用，還在進(jìn)化選擇分析中同時(shí)鑒別到了受平衡選擇和正向選擇的候選基因。
（2）鑒定了影響肌內(nèi)脂肪含量的潛因果基因并顯著提升肌內(nèi)脂肪含量的育種值準(zhǔn)確性。為了評(píng)估單倍型庫在復(fù)雜性狀遺傳解析上的應(yīng)用，作者下載了與本研究群體無關(guān)的已發(fā)表的豬低密度芯片基因型和肌內(nèi)脂肪含量表型數(shù)據(jù)，通過單倍型庫填充策略將遺傳變異數(shù)量從50k填充至千萬級(jí)別。利用填充后的基因型與肌內(nèi)脂肪含量表型重新進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，新鑒定了與肌內(nèi)脂肪極顯著關(guān)聯(lián)5位點(diǎn)（6.4 ? 10-9≤P≤ 7.6 ? 10-20），其中兩個(gè)候選基因與脂肪生成高度相關(guān),是重要的肌內(nèi)脂肪含量的候選基因。此外，該研究還利用填充后的基因型以及GWAS的效應(yīng)位點(diǎn)對個(gè)體的育種值進(jìn)行了育種值評(píng)估。與簡單的芯片估計(jì)相比，納入單倍型后育種值估計(jì)的準(zhǔn)確性提升了36.7%，極顯著地提升了肌內(nèi)脂肪含量的遺傳進(jìn)展。
（3）挖掘了平衡選擇和正選擇的候選基因并闡明了其受選擇區(qū)域影響的表型及潛在機(jī)理。多品種、大樣本、高質(zhì)量的豬參考單倍型庫還是進(jìn)化選擇分析的重要參考。本項(xiàng)目在中國東南家豬、中國西北家豬、雜交豬和歐洲家豬的平衡選擇分析中發(fā)現(xiàn)一個(gè)平衡選擇基因MUC13，該基因在所有豬種中只存在兩種單倍型。為了進(jìn)一步解析該基因平衡選擇的表型，項(xiàng)目利用前期構(gòu)建的F2資源群體對300多項(xiàng)與生殖、肉質(zhì)、血液、細(xì)胞、生長和免疫性狀相關(guān)的表型進(jìn)行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MUC13的單倍型1個(gè)體表現(xiàn)為仔豬腹瀉表型，而生長相關(guān)性狀則顯著增長，單倍型2個(gè)體表現(xiàn)為抗仔豬腹瀉表型，但生長相關(guān)性狀較單倍型1個(gè)體緩慢。該結(jié)果揭示了MUC13基因受平衡選擇的潛在機(jī)理，提示廣大動(dòng)物育種工作者在育種過程中應(yīng)科學(xué)選配受平衡選擇的基因的個(gè)體。另一方面，由于研究中所涉及的豬種在體型上差異巨大，為了探究體型差異背后的遺傳因素，作者針對豬體型大小進(jìn)行了正向選擇分析。結(jié)果鑒定到36個(gè)影響豬體型大小的候選基因，其中的6個(gè)已證實(shí)與畜禽體型大小相關(guān)。除此之外，作者還鑒定到一個(gè)影響體型大小的新候選基因NPR3，該基因不僅與人類身高和骨骼框架大小有關(guān)，還會(huì)導(dǎo)致小鼠骨骼的過度生長，是一個(gè)強(qiáng)候選基因，可為豬遺傳育種提供重要借鑒。
研究意義：本成果構(gòu)建全球多品種最精準(zhǔn)千豬單倍型庫，應(yīng)用精準(zhǔn)的單倍型庫及提供的全球豬種基因組上豐富的變異資源,通過典型案例，研究者闡明了其在豬復(fù)雜性狀遺傳解析、育種效率提升、進(jìn)化選擇分析上的重要應(yīng)用，研究成果對提升生豬種業(yè)基因組選擇育種，定向創(chuàng)制具有重要市場競爭力的新品種或配套系具有重要價(jià)值。
報(bào)道：科技處 編發(fā)：宣傳部
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